白细胞进入血管壁的原因，则主要是由于低密度脂蛋白(LDL)先渗入了血管壁，进而诱导白细胞进入血管壁。因此，LDL渗入血管壁才是导致动脉粥样硬化发生的驱动因素。

　　一直以来，人们都以为，LDL之所以能渗入血管壁，是因为血管壁发生了损伤，才给了LDL可趁之机。不过，今天发表在顶级期刊《自然》上的一项研究[1]，却颠覆了我们的认知。

　　德州大学西南医学中心的Philip W. Shaul教授团队在小鼠中发现，在完整的动脉血管中，内皮细胞上的一个受体——SR-B1能主动吸收血液中LDL，然后再将吸入的LDL从细胞的另一侧排出，使其在血管壁内积累(这个过程称为转胞吞作用)。也就是说，进入血管壁的LDL，是血管内皮细胞主动吸收造成的!

　　而当将内皮细胞的SR-B1受体或下游转运蛋白抑制后，便能大幅降低动脉粥样硬化的风险。此外，他们还在人体中发现，相比正常血管，动脉粥样硬化的血管中SR-B1及其下游转运蛋白的基因，都发生了过量表达。因此，这项研究对于解析人类心血管疾病的发病机制，以及相关疾病的预防和治疗具有重要意义。论文的第一作者是Linzhang Huang博士。

　　心血管疾病是人类最大的杀手，每年造成上一千多万人死亡，在中国，每年造成的死亡人数也达到了400万[2]。

　　而动脉粥样硬化是造成心血管疾病的主要原因。动脉粥样硬化在血管壁上形成斑块，当斑块脱落后，会在血管中形成血栓，从而引发冠心病、脑梗等疾病。

　　动脉粥样硬化的最大风险因素是血液中过高的胆固醇。胆固醇本是人体所不可缺少的营养物质，平时装载在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)这两种载体上，通过血液系统被运输到全身各处，参与各种生理活动。

　　但是，胆固醇在运输过程中却会发生意外。当结合着胆固醇的LDL(LDL-C)在血液系统中运输时，可能会因为血管的破损渗入动脉血管壁中。由于LDL-C能与细胞间结缔组织的一种主要成分结合，会使其被嵌在血管壁内部，逐渐氧化变质，进而引发炎症反应，招募来各种白细胞和血小板，聚合形成斑块，进而引动脉粥样硬化[3]。

　　从这个过程我们可以看出，LDL-C渗入动脉血管壁是最终引发心血管疾病的关键。

　　至于为什么LDL-C会渗入动脉血管壁?人们一般认为是由于血管内皮细胞衰老或凋亡，以及修复能力不足等，造成了血管壁破损，从而使LDL-C被动扩散进去[4]。

　　但是，Shaul教授却有不同的看法。

　　Shaul是德州大学肺和血管生物学中心的主任，长期研究心血管相关的疾病。他的一个研究方向便是胆固醇的运输，尤其是与胆固醇运输有关的受体——SR-B1。

　　SR-B1被发现主要在肝细胞膜上表达，其能够通过与HDL结合，将胆固醇逆向运输进肝脏内处理掉，从而可以预防动脉粥样硬化[5]。此外，SR-B1还被发现能通过与HDL结合，刺激动脉内皮细胞释放NO，促进内皮细胞修复和抑制炎症，也可能具有预防动脉粥样硬化的作用[6]。

　　为了确认SR-B1对动脉内皮细胞的作用，Shaul团队在小鼠中选择性地敲除了动脉内皮细胞的SR-B1基因，以观察动脉粥样硬化的产生情况。

　　他们本来认为SR-B1受体在动脉内皮细胞中是预防动脉粥样硬化的，可是，当敲除该受体后，却发现小鼠动脉粥样硬化发生的情况大幅减少了!

　　敲除SR-B1，减少了动脉粥样硬化

　　这令研究人员意外不已，本来想鉴定一个好人，没想到却发现它可能是一个坏蛋。

　　于是，他们马上进行了深入的研究。经检测，发现敲除内皮细胞的SR-B1受体后，小鼠血液中胆固醇含量、以及各组织和细胞的炎性基因表达都没有变化。那为什么动脉粥样硬化也被抑制了呢?

　　研究人员查阅资料发现，SR-B1不只是HDL的受体，同时也是LDL的受体。而且之前还发现，在培养的内皮细胞中，SR-B1受体还能够对LDL进行转胞吞作用。

　　那么线索可能在LDL身上，他们推测SR-B1受体可能会促进LDL在血管壁内的积累。

　　果然不出所料。当将血管内皮细胞的SR-B1敲除后，发现血管壁内LDL的数量大幅减少了。在正常小鼠中，SR-B1受体则会促进LDL渗入血管壁的情况，并募集免疫细胞，促进了动脉粥样硬化的发生。而当用抗体抑制SR-B1受体后，又会明显减少了渗入血管壁的LDL，阻止了动脉粥样硬化的发生。

　　这说明，SR-B1受体确实会促进动脉粥样硬化。

　　研究人员还证实，SR-B1与其他已知的LDL受体一样，都可以促进细胞吸收LDL，但是只有SR-B1才会对LDL进行转胞吞作用，使其在血管壁内积累。这说明，在这些受体中，SR-B1是唯一一个能使LDL进入血管壁内，从而促进动脉粥样硬化的受体。

　　随后，他们还发现SR-B1受体对LDL的转胞吞作用，需要其他胞内转运蛋白DOCK4的协助。只有在DOCK4蛋白的协助下，才能将LDL运输另外一侧，并分泌到细胞外。增强SR-B1受体和转运蛋白DOCK4的表达，可以促进动脉粥样硬化的形成。而当将DOCK4抑制或敲除后，又能阻止LDL渗入血管壁，阻止动脉粥样硬化。此外，抑制DOCK4不会影响HDL的转胞吞，但是抑制SR-B1却会影响HDL的转胞吞。

　　SR-B1和DOCK4协同，促进动脉粥样硬化

　　现在，在小鼠中证实了SR-B1受体和转运蛋白DOCK4会促进动脉粥样硬化，那在人体是否也是这样呢?

　　研究人员在三个独立的动脉粥样硬化患者队列中都发现，发生了粥样硬化的血管，SR-B1和DOCK4表达量要明显高于正常血管。这说明，在人体中，这个机制很可能也是存在的。

　　当然，需要指出是，敲除小鼠肝细胞的SR-B1受体后，会导致严重的动脉粥样硬化和早死，这是后面研究需要注意的地方。

　　不过，无论如何，这个研究的新发现将为相关疾病的预防和治疗开辟新的方向。

　　对此，Shaul教授也说道，”如果能开发出一种抑制SR-B1或DOCK4的药物，或一种在内皮细胞中沉默该基因的疗法，就有可能减少动脉粥样硬化，从而降低冠状动脉疾病、心脏病和中风的发生率。而这种策略在当前降低LDL的疗法面临挑战的情况下，具有特别的价值。[7]”

　　参考文献:

　　[1] Linzhang Huang et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis.Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4

　　[2] 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志,2018(01):1-8.

　　[3] Hansson G K, Jonasson L. The Discovery of Cellular Immunity in the Atherosclerotic Plaque[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009, 29(11): 1714-1717.

　　[4] Tabas I, Garciacardena G, Owens G K, et al. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis[J]. Journal of Cell Biology, 2015, 209(1): 13-22.

　　[5] Rosenson R S, Brewer H B, Davidson W S, et al. Cholesterol Efflux and Atheroprotection Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport[J]. Circulation, 2012, 125(15): 1905-1919.

　　[6] Yuhanna I S, Zhu Y, Cox B E, et al. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase[J]. Nature medicine, 2001, 7(7): 853.

　　[7] https://medicalxpress.com/news/2019-04-bad-cholesterol-artery-walls.html